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新的治疗方法可以延缓罕见遗传病的神经退行性变
时间:2019-10-21 9:38:17 评论:0 收藏本文 复制本页地址 (按Ctrl+D可以收藏到浏览器)

一种新的治疗方法可能有一天会延迟一种叫做粘多糖IIIb(MPS IIIb)的疾病的典型神经变性。在这种情况下,神经退行性变是由称为粘多糖的基本细胞分子的异常积累引起的。为了寻找这种罕见遗传病的替代治疗策略,一组研究人员研究了增强细胞清除细胞废物积累的能力是否有助于消除粘多糖的异常储存。他们在《自噬》杂志上报道说,糖海藻糖增加了细胞废物的处理,改善了该病小鼠模型的神经症状。

“MPsIIib是大约50种溶酶体储存障碍之一,其特征是在称为溶酶体的微小细胞囊内积累物质,”通讯作者、分子和人类遗传学助理教授、Jan和Dan Duncan神经系统成员Marco Sardiello博士说。德克萨斯州儿童医院和贝勒医学院的研究所。”在MPsIIib的例子中,一个编码溶酶体酶的基因突变,该溶酶体酶分解一种叫做硫酸肝素的细胞物质,使这种酶无效。因此,溶酶体不能完成分解硫酸肝素的工作,既不能丢弃它,也不能循环利用它,材料就会聚集起来。”

多年来,硫酸肝素在溶酶体中的积累导致脑组织变性。尽管婴儿起初看起来很健康,但他们开始慢慢表现出行为问题、多动症、攻击性、睡眠障碍以及视力和听力丧失。在生命的后期,它们会变得不动,出现吞咽困难。通常情况下,他们不会活过第二个十年。目前正在试验的治疗动物模型中这种情况的策略包括尝试通过提供一种完全有效的酶来纠正酶缺乏。然而,这种方法面临着一些挑战,例如,跨越血脑屏障的能力有限,以及到达需要这种酶的大脑区域。

非传统方法

萨迪耶罗说:“我们探索了一种用非传统方法治疗这种疾病的方法。”我们最近发现,小糖海藻糖促进细胞废物的循环利用。这使我们想到了一种间接的方法来解决硫酸肝素的积累。我们将尝试通过增强细胞丢弃细胞废物的自然能力来克服酶缺乏的问题。”

相关报道简单、准确、快速:新的“嗅探凸轮”疾病检测仪去除一种关键酶可能有助于败血症病例的研究。新的CRISPR工具增强了RNA的编辑。研究人员在MPS IIIB小鼠模型上测试了他们的方法。这些小鼠有一种突变,导致患者大多数临床症状的重演,包括进行性神经退行性变、视力丧失、大脑炎症和寿命缩短。

一组MPS IIIB小鼠在饮用水中接受海藻糖,另一组MPS IIIB小鼠不接受糖。作为对照组,未发生突变的正常小鼠被给予含有或不含有海藻糖的水。研究人员对这些动物进行了11个月的观察,分别在观察期的中间和结束时取样。

第一作者、萨迪亚洛实验室博士后助理Parisa Lotfi博士说:“研究结果非常令人鼓舞,用海藻糖治疗的MPS-IIIB小鼠寿命更长,其高活性行为得到改善,并延迟了一些神经病理学特征,尤其是视网膜变性。与未经海藻糖治疗的MPS IIIB小鼠相比。”

此外,研究人员还探索了海藻糖作用的分子机制。

以前,我们发现海藻糖激活了溶酶体系统的主调节器tfeb。随着tfeb活性的增加,溶酶体中分子的降解和清除变得更加有效。在这里,我们是第一个量化穿过血脑屏障并激活大脑中tfeb的海藻糖的数量。反过来,tfeb激活了溶酶体系统,从而提高了物质积累的清除率,减少了神经炎症、视网膜退化和视力丧失,延长了寿命。”

这项研究首次表明海藻糖是通过tfeb作用的,但没有其他分子。此外,这是第一个临床前研究,表明在MPS IIIB小鼠模型中,延迟视网膜退化和视力丧失是可能的。

洛菲说:“对视网膜的影响很重要。”失明是一些溶酶体疾病最具破坏性的方面之一。在动物模型中,基于酶替代疗法的治疗不能到达大脑,也不能抵消视力的丧失。我们认为,在未来,我们的策略可能会被用作主要疗法或其他疗法的补充。”

Sardiello说:“我们的研究结果鼓励我们考虑海藻糖对其他溶酶体储存疾病,如巴顿病,也可能有效。”海藻糖是一种广泛使用的食品添加剂,目前对人体没有限制。”

资料来源:https://www.bcm.edu/news/molecular-and-human-genetics/simple-sugar-delays-type-of-neurodegeneration

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